Nat Immunol | 淋巴结干细胞样而非肿瘤组织驻留CD8+T细胞促进抗肿瘤免疫

撰文 | 风

CD8 + T淋巴细胞介导的细胞免疫应答在抗中发挥重要作用【1】。然而，在肿瘤微环境（tumor microenvironment， TME ）中，CD8 + T细胞效应功能会被抑制，其中一个机制是耗竭性T细胞的产生（详见BioArt报道 ： ；）。T细胞耗竭的特征是效应功能降低 、增殖受损以及抑制性受体表达增加，例如PD-1和CTLA-4。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade， ICB ）的成功应用革新肿瘤治疗。目前认为，耗竭性T细胞可以分为耗竭性前体细胞（precursors of exhausted T， T PEX ，BioArt注：2016年Rafi Ahmed组和叶丽林组背靠背在Nature报道这群细胞）和终末耗竭细胞（terminally exhausted T， T EX ），前者表达转录因子TCF-1并可以自我更新以及产生T EX 子代细胞【2,3】。研究发现，ICB优先靶向T PEX 诱导其增殖并分化为效应T EX 以此 激活抗肿瘤免疫【4】。因此，T PEX 具有与长寿记忆性T细胞类似的干细胞特性【5】。然而， T PEX 在耗竭相关基因位点经历表观遗传重塑，使其后续分化倾向功能紊乱。

scRNA-seq发现组织驻留T细胞（tissue-resident memory T， T RM ）与耗竭T细胞存在共同特征【6】。在肿瘤内部，CD8 + T细胞表达T RM 的细胞标志，例如CD103和CD69。CD103 + T RM 样细胞的浸润丰度与多种实体瘤的预后改善相关【7】。不仅如此，肿瘤引流淋巴结内 CD8 + T淋巴细胞的重要性也得到重视（BioArt注：肿瘤引流淋巴结内存在位于Tpex分化更上游的干性样或记忆样细胞已由叶丽林课题组2022在

Cell报道, 并被命名为tumor-specific memory T cells, Ttsm；）【8，9】。综上所述，肿瘤内以及肿瘤外CD8 + T淋巴细胞的干性、组织驻留和耗竭特征均与抗肿瘤免疫相关，然而，他们的精确关系以及对肿瘤控制以及ICB反应的贡献仍不清楚。

202 5 年 7 月 29 日 ， 澳大利亚墨尔本大学微生物与免疫学系 Axel Kallies 团队 在 Nature Immunology 杂志 上发表了文章 Lymph-node-derived stem-like but not tumor-tissue-resident CD8 + T cells fuel anticancer immunity 。 该研究揭示肿瘤组织和引流淋巴结内CD8 + T细胞对肿瘤应答的差异性，指出肿瘤组织驻留性CD8 + T细胞对肿瘤控制无关紧要，而引流淋巴结内干细胞样CD8 + T细胞促进抗肿瘤免疫以及对ICB的响应 。 与此同时，研究揭示 TGF β 信号通路可以抑制引流淋巴结干细胞样T细胞的扩增和分化并促进肿瘤内CD8 + T细胞的组织驻留特性。

首先，作者选择有或无ICB治疗的AT3-OVA皮下瘤模型，并分选肿瘤内CD44 + CD8 + T细胞以及相应引流淋巴结中PD-1 + CD8 + T细胞并行scRNA-seq。数据分析显示T PEX 和T EX 两 群细胞明显不同，但这两群细胞均与T RM 存在共同特征。此外， ID3 GFP 小鼠（标记干细胞样T细胞）荷瘤模型也证实ID3 + 和ID3 - 细胞表达经典T RM 标志物，包括CD103、CD49a和CD69。作者构建 Hobit tomatocre 小鼠标记组织驻留淋巴细胞，AT3-OVA荷瘤模型揭示Hobit + T RM 样细胞主要分布在肿瘤组织而非淋巴结和脾脏。肿瘤组织浸润Hobit + 细胞主要是CD8 + T细胞， Hobit + CD8 + 细胞表达T RM 相关标志物CD103、CD69和CD49a且表达T PEX 和T EX 的标志物如TOX、TCF1和TIM3。 随后， Hobit tomatocre ID3 GFP 小鼠荷瘤模型进一步证实肿瘤组织浸润的CD8 + T细胞可以分为ID3 + Hobit - 、 ID3 + Hobit + 、 ID3 - Hobit - 和 ID3 + Hobit + 4群细胞，而 ID3 + 前体细胞可以转变为 Hobit + ，然而Hobit + 细胞无法转变为 ID3 + 细胞。总之， 这些结果表明 T EX 和T PEX 细胞在TME中可以获得T RM 表型。

值得注意的是，在 Hobit tomatocre ID3 GFP 荷瘤小鼠中，作者发现ICB治疗中显著扩增的是ID3 - Hobit - 细胞。在 Hobit tomatocre Rosa26 YFP （标记 Hobit + T RM 样细胞及其来源细胞 ）荷瘤小鼠中，ICB治疗同样刺激Tomato - YFP - 细胞大量扩增， 表明 肿瘤组织内对ICB响应的效应T细胞主要来源于非T RM 样细胞。 紧接着，团队使用 Hobit tomatocre Tcf7 fl/fl 小鼠（在T RM 样细胞中敲除TCF1）荷瘤模型发现，尽管脾脏和淋巴结中TCF1 + 细胞无变化，但肿瘤组织中 TCF1 + Hobit + 细胞明显缺失，且 ICB干预虽然有效但无差异。 Hobit tomatocre Rosa26 DTA 小鼠（白喉毒素介导Hobit + 细胞敲除）荷瘤模型进一步证实 Hobit + 细胞对ICB治疗无影响。 然而，CD8 + T细胞敲除TCF1（ CD8 cre Tcf7 fl/fl 小鼠）则对ICB治疗无反应，提示 ICB治疗作用依赖引流淋巴结CD8 + TCF1 + 而非Hobit + T RM 样 细胞。

前述结果提示肿瘤引流淋巴结内T PEX 可能发挥重要作用。TCR分析表明肿瘤组织和引流淋巴结的T PEX 和 T EX 存在TCR重叠，且ICB治疗后增加。轨迹分析表明引流淋巴结内T PEX 细胞不仅维持自身细胞群，还可以生成CX3CR1 + 效应T细胞和 T EX 细胞，提示引流淋巴结是ICB治疗效应T细胞的来源。此外，使用FTY720阻止淋巴结细胞迁出可以废除ICB的治疗效应。这些结果提示这样一个模型即 引流淋巴结的T PEX 细胞维持自身的同时持续产生CX3CR1 + 效应T细胞补充肿瘤内的T细胞，尤其是在ICB治疗时。 既往研究揭示MYB是支持慢性感染时 T PEX 的发育【9】。 Myb GFP 小鼠证实引流淋巴结而非肿瘤组织内 T PEX 细胞高表达 MYB。 CD8 cre Myb fl/fl 小鼠引流淋巴结 T PEX 细胞缺失，肿瘤组织T PEX 和T EX 细胞数量也显著降低，且小鼠肿瘤负担加重。同时，骨髓嵌合模型揭示缺失MYB的CD8 + T细胞在ICB治疗时并不能扩增以及产生CX3CR1 + 效应T细胞。总之， 引流淋巴结内MYB依赖的T PEX 细胞对抗肿瘤免疫以及ICB响应是必要的。

前述研究发现TGF β 信号通路对 T PEX 和T RM 细胞分化具有重要作用【10】。 CD8 cre Tgfbr2 fl/fl 小鼠相比于对照组具有更好的抗肿瘤效果。此外，骨髓嵌合模型揭示TGF β R缺失引起引流淋巴结CD62L + T PEX 增加而CD103 + CD69 + T PEX 降低，肿瘤内CD103 + T RM 样细胞降低而CX3CR1 + 效应T细胞增加，表明 TGF β 信号抑制引流淋巴结内 CD62L + T PEX 的产生和向效应T细胞的分化，但对于肿瘤T RM 的维持是必须的。 Hobit tomatocre Tgfbr2 fl/fl 小鼠进一步证实 TGF β 信号对 肿瘤CD8 + T细胞组织驻留形成的重要性。最后，作者在公共数据库和人来源标本证实 TGF β 同样抑制人 T PEX 的 干细胞样功能和效应分化以及诱导其T RM 特性。这些结果表明 TGF β 限制引流淋巴结T PEX 细胞并诱导肿瘤内CD8 + T细胞的组织驻留。

综上所述，这 项 研究 通过scRNA-seq和多种基因小鼠模型，揭示引流淋巴结内MYB依赖的干细胞样T PEX 及其子代细胞，而非肿瘤组织T RM 样CD8细胞对于抗肿瘤免疫以及ICB治疗的重要性。此外，TGF β 信号可以限制引流淋巴结T PEX 和效应T细胞的扩增，并诱导肿瘤CD8 + T细胞的组织驻留特性。

编后记：实际上这篇最新发表在

Nature Immunology杂志 上的研究工作的总体结论实际上是重复了2022年叶丽林团队等在Cell上的工作，强调了在肿瘤引流淋巴结中CD8+T细胞在肿瘤免疫治疗中的重要作用（）。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02219-2

制版人： 十一

参考文献

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